纳米材料在光动力治疗中的bt365体育在线投注     DATE: 2019-05-31 03:36

  作者:刘惠玉,北京化工大学生命科学与技术学院;田捷,中国科学院自动化bt365体育在线投注所、中国科学院分子影像重点实验室

  光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)是利用光动力反应进行疾病诊断与疾病治疗的新技术。PDT有3个主要因素:激发光源、光敏剂和氧气;其作用机制如下:光敏剂分子(photosensitizer)吸收相应波长光的光子能量,由基态变为单重激发态,激发态光敏剂分子可通过物理退激过程回到基态,并产生荧光用于临床诊断,即荧光诊断;也可通过系间窜越转化成三重激发态。处于三重激发态的光敏剂可直接与细胞膜或分子等基质相互作用,通过质子或电子转移生成超氧自由基、羟基自由基和过氧化物(Ⅰ型反应);或者,激发态光敏剂将能量转移给邻近的分子氧产生单线态氧(Ⅱ型反应),通过Ⅰ型和Ⅱ型反应得到的活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)诱导靶器官细胞发生自噬、凋亡与坏死,但目前普遍认为主要以产生单线态氧的Ⅱ型反应为主。

  PDT毒性及不良反应小、创伤小、疗效确切、无耐药性,可与多种疗法联用,因此已成为治疗多种癌症和某些特殊良性疾病的重要方法。1993年,Photofrin®作为第1个光动力治疗膀胱癌光敏剂在加拿大获批。目前PDT主要用于非肿瘤性皮肤病(尖锐湿疣、扁平疣和中重度痤疮等)、肿瘤性皮肤病(光线性角化病,鳞状细胞癌和基底细胞癌等)及皮肤美容(嫩肤和瘢痕)。Lu等对58例患者(32例基底细胞癌、13例鲍恩病、8例Paget病、5例鳞状细胞癌)使用术后联用5-氨基酮戊酸进行PDT,随访半年内无复发病例;随访1年后,Paget病和鳞状细胞癌分别有5例和2例患者复发。bt365体育在线投注人员已相继开发了卟啉类、卟啉衍生物及添加了修饰物的三代光敏剂,但目前上市的有机光敏剂仍存在较大局限,低水溶性、低稳定性、低靶向性及激发光源普遍在可见光区造成的人体组织穿透性差与光毒性是其临床应用的瓶颈。

  纳米技术为解决上述难题带来了新的曙光,其与光动力技术结合主要有以下优势:(1)可增强光敏剂亲水性,提高光敏剂在体内长循环时间。Roby等使用聚乙二醇-乙醇胺(polyethylene glycol-phosphatidyl ethanolamine, PEG-PE)胶束作为光敏剂分子四苯基卟啉(meso-tetraphenylporphine, TPP)载体,其溶解性与游离TPP相比增加了150倍。(2)可增强光敏剂在肿瘤组织内的滞留,避免在正常组织的非靶向聚集,降低光毒性。Baek和Na使用聚乙烯酰胺(polyethylenimine, PEI)修饰磺化铝酞菁(sulfonated aluminum phthalocyanine, AlPcS)得到纳米复合物,其在人宫颈癌细胞的内化率是游离AlPcS的87倍。(3)可提高其在近红外区吸收截面。(4)可有效防止光敏剂体内泄露。(5)可引入不同功能组分,如影像剂、化疗药物、靶向分子等。

  根据纳米材料与光敏剂作用原理,纳米光敏剂可简化分为以下3类:(1)纳米材料作为光敏剂载体。目前已有大量基于纳米材料的药物载体被批准或正在进行临床试验,这也是bt365体育在线投注最为广泛的一类纳米光敏剂。与临床应用的传统光敏剂载体(注射用水、基质霜及温敏凝胶)相比,纳米光敏剂凭借其尺寸和可修饰性的优势,可促进所携带光敏剂分子被细胞有效内吞及靶向性聚集,还能在肿瘤组织内凭借渗透和滞留效应,增加病患区域光敏剂的有效浓度,从而提高PDT效果。纳米光敏剂中纳米载体类型分为可降解与不可降解。可降解载体包含各类脂质体(Visudyne®)、胶束、聚合物、脂蛋白纳米粒等,可在短时间内通过酶降解或水解过程排出体外,避免了载体在生物体内的长期蓄积。Lima等通过亲水性脂质体包裹,实现光敏剂金丝桃素(hypericin)的高包封率(80%)和5.22%(质量分数)载药量;通过改善亲水性减少光敏剂聚集,增加了三线态光敏剂的寿命,从而使单线态氧产出明显增加,并通过纳米材料特有的被动靶向效应,改善了有机光敏小分子的低靶向问题。不可降解载体虽然不是传统药物载体,但其尺寸、形貌与化学组分可控,因此可复合光、电、磁等性质形成兼具多种功能的诊疗剂,近年也得到广泛发展,如介孔二氧化硅纳米粒、纳米金颗粒、多功能磁颗粒等。光动力反应中的氧依赖性是PDT的另一局限,乏氧的肿瘤微环境难以进行高效PDT。针对该难题,有学者采用具有高携氧性质的全氟化碳纳米液滴负载光敏剂,建立了自富集氧光动力疗法(oxygen self-enriching photodynamic therapy, Oxy-PDT),以提高疗效。

  (2)纳米材料具有本征光动力性质。此类光敏剂与传统有机光敏剂分子不同,是通过纳米材料固有的光吸收,发生与有机光敏剂类似的光化学反应来杀死肿瘤细胞。常见材料有纳米富勒烯、二氧化钛、氧化锌纳米粒等。其中,富勒烯具有延伸化共轭π键,可通过吸收蓝紫光产生长寿命三线态,促进ROS的产生,因此其作为潜在的本征光动力材料引起广泛关注。与传统有机光敏剂小分子相比,富勒烯具有更好的光稳定性且不易光漂白;可同时发生Ⅰ型和Ⅱ型光反应,并同时产生氧自由基与单线态氧杀死肿瘤细胞。最近,一些新的具有本征光动力性质的纳米材料得到关注。如Vankayala等报道了基于纳米金颗粒在近红外激光辐照下产生单线态氧,并推测纳米金颗粒的光动力效应与其表面等离子体共振行为密切相关。2015年Nature nanotechnology报道了1种针对深部肿瘤的新型内光源PDT,此疗法依赖于切伦科夫辐射诱发放射性标记FDG发光,辐照具有本征光动力性质的二氧化钛纳米粒与环戊二烯钛产生不同种类的自由基,高效杀死深部肿瘤,有望克服传统光敏剂对光、氧条件的依赖性。

  (3)纳米材料为光敏剂提供能量转化。此类材料泛指能被外界能量激活并将能量传递给光敏剂的纳米材料,其最大优势是能改变传统光敏剂的可见光入射范围,提高其在近红外区的光吸收。主要包括X射线激活材料、量子点(quantum dots, QD)、双光子吸收纳米材料、上转换纳米材料等。Hsu等合成了1种renilla荧光素酶固定的QD复合物(renilla luciferase-immobilized QD-655,QD-RLuc8),加入其酶底物后,能量通过生物发光能量共振转移从RLuc8释放并转移至QD,使得QD-RLuc8在655 nm产生自发荧光,并进一步激发产生大量活性氧,实现肿瘤高效治疗。Idris等设计将负载有2种光敏剂的介孔二氧化硅壳层包裹于具有上转换荧光发射的稀土材料表面,实现在980 nm近红外光诱导下,稀土材料发射的上转换荧光从核转移至壳层的光敏剂,从而激发光敏剂与附近的氧分子产生单线态氧,克服了传统光敏剂吸收波长短及可见光穿透深度不足的问题。

  综合来看,纳米PDT在癌症新型诊疗领域有广阔的应用前景,但该领域仍有一些瓶颈问题:(1)如何简单、稳定、低成本地建立纳米光动力治疗材料工艺尚待解决。目前bt365体育在线投注大多关注于新材料的发现与有效性的初步探索,离临床应用尚有距离。(2)目前尚无纳米多功能诊疗材料通过美国FDA批准。近年来纳米光敏剂的bt365体育在线投注多集中在多功能诊疗体系的构建,缺乏对多功能材料安全性的全面评价,甚至有bt365体育在线投注结果因实验条件、bt365体育在线投注手段、材料来源不同造成结论相互矛盾。因此,通过规范、共识的手段评价纳米光动力材料的安全性与有效性是其临床转化的先决条件。(3)纳米PDT中的一些基础问题bt365体育在线投注仍较为薄弱,如如何建立光子在生物组织中更精确的光学传输模型,开发快速、准确的数值仿真算法;如何发展新方法与新技术,全面了解光敏剂与DNA碱基及其他生物分子发生电子转移,进而影响细胞功能等。

  尽管存在较多难题,纳米PDT依然蓬勃发展。相信在材料学、物理学、分子影像、化工、生物学等多领域专家共同关注与努力下,纳米PDT必将为肿瘤的高效低毒个性化治疗开启新的篇章。


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